Lograr una vacuna contra el dengue de uso amplio aún sigue siendo un desafío

Desarrollar una vacuna viable contra el virus del dengue (DENV) ha resultado difícil porque el patógeno posee cuatro serotipos diferentes. A menos que una vacuna proteja contra los cuatro serotipos, puede tener un efecto indeseado en las personas que nunca han padecido dengue.

Los cuatro serotipos del virus del dengue (DENV1-4) son flavivirus transmitidos por mosquitos que infectan a cientos de millones de personas cada año en el Sudeste Asiático, las islas del Pacífico Occidental, África y América Latina.

Aunque rara vez es mortal, el virus puede causar una enfermedad grave, especialmente cuando una persona que estuvo previamente infectada con un serotipo (y se recupera), es luego infectada por un segundo serotipo. Esto sucede porque los anticuerpos de la primera infección ayudan al virus a replicarse durante la segunda infección a través de un proceso llamado mejora dependiente de anticuerpos.

Los desarrolladores de vacunas DENV se han basado en anticuerpos neutralizantes como sinónimo de protección. Una vacuna tetravalente líder (Dengvaxia), aprobada en Europa, EE. UU. y otros países, incluida Argentina, estimula la producción de anticuerpos neutralizantes a los 4 serotipos de DENV. Sin embargo, la eficacia general de la vacuna ha sido baja en niños que eran seronegativos para DENV antes de la vacunación.

El análisis de muestras de sangre de niños inscritos en un ensayo de vacuna contra el dengue por parte de científicos de la University of North Carolina at Chapel Hill, publicada en el Journal of Clinical Investigation, proporciona información importante para el desarrollo de vacunas contra el dengue. En el trabajo se identificó una pequeña subpoblación de anticuerpos que se unen a sitios únicos en cada serotipo y que se correlacionan con la protección contra el dengue.

Los experimentos mostraron que las infecciones naturales inducían anticuerpos neutralizantes y protectores que reconocían una parte del virus, un epitopo, único para cada serotipo. Sin embargo, la vacuna estimula principalmente anticuerpos neutralizantes que reconocen epitopos que son compartidos entre todos los serotipos.

En el pasado, los investigadores consideraban que todos los anticuerpos neutralizantes del dengue protegían a las personas. Los resultados sugieren que una vacuna segura y eficaz contra el virus del dengue necesita estimular los anticuerpos neutralizantes dirigidos a sitios únicos en cada uno de los cuatro serotipos del dengue, no sólo los anticuerpos neutralizantes contra los epitopos de reacción cruzada que son comunes a los cuatro tipos de dengue.

Una persona infectada con DENV por primera vez desarrolla una respuesta de anticuerpos neutralizantes específica de serotipo y duradera, que se correlaciona con la resistencia a la reinfección por el mismo serotipo. Después de la primera infección, las personas son susceptibles a segundas infecciones con nuevos serotipos, que pueden ser aún más graves, conduciendo a un cuadro de fiebre hemorrágica. Sin embargo, las personas que se han recuperado de infecciones secundarias desarrollan nuevas poblaciones de anticuerpos neutralizantes que le confieren protección cruzada duradera contra todos los serotipos.

La vacuna Dengvaxia parece comportarse como una primo-infección favoreciendo el dengue hemorrágico tras una reinfección. Esto se debería al mismo efecto de aumento de la replicación viral y y enfermedad más severa que ocurre con las segundas infecciones por diferente serotipo. Una respuesta de anticuerpos inducida por la vacuna ponderada hacia un solo serotipo del virus, podría imitar este fenómeno. Por ese motivo, solo está indicada en individuos que han tenido una infección previa y en zonas de alta prevalencia de la enfermedad.

Para minimizar el riesgo de que las vacunas DENV induzcan anticuerpos que empeoren los cuadros de dengue, las vacunas deberían ser formulaciones tetravalentes que induzcan una inmunidad protectora equilibrada y dirigida contra epitopos específicos de los 4 serotipos.