Desafíos frente a las Enterobacterias resistentes a carbapenémicos
Los inhibidores tradicionales, como el ácido clavulánico o tazobactam, son ineficaces frente a las carbapenemasas
La resistencia antimicrobiana (Antimicrobial Resistance, AMR) representa una amenaza sanitaria mundial creciente, con las enterobacterias resistentes a carbapenémicos (Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae, CRE) como uno de los grupos más críticos según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Estas bacterias Gram negativas presentan una notable capacidad para eludir la actividad de los antimicrobianos mediante mecanismos tales como producción de β-lactamasas, disminución de la permeabilidad de membrana y sobreexpresión de bombas de eflujo. La rápida diseminación de genes de resistencia y la limitada disponibilidad de antibióticos eficaces han generado una urgente necesidad de nuevas estrategias terapéuticas y de desarrollo de fármacos.
Un artículo publicado en Antibiotics (2025) analiza el desafío que representan las enterobacterias resistentes a carbapenémicos para el desarrollo de nuevos inhibidores y antibióticos. Los mecanismos de resistencia en enterobacterias como Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Enterobacter spp. incluyen la producción de β-lactamasas, enzimas que hidrolizan el anillo β-lactámico de antibióticos clave. Estas enzimas se clasifican según Ambler en clases A (serina-β-lactamasas, como KPC), B (metalo-β-lactamasas, como NDM, VIM, IMP), C (AmpC) y D (oxacilinasas, como OXA-48). Los genes que las codifican pueden estar en plásmidos, lo que favorece su diseminación horizontal.
Las carbapenemasas, un subtipo de β-lactamasas que tienen la capacidad de hidrolizar carbapenémicos (meropenem, imipenem, ertapenem), se distribuyen en las clases A, B y D de Ambler. Se han detectado globalmente con patrones epidemiológicos variables: KPC es prevalente en América, OXA-48 en Europa, y las metalo-β-lactamasas (MβL) en Asia y Medio Oriente.
Los inhibidores tradicionales, como el ácido clavulánico o tazobactam, son ineficaces frente a carbapenemasas. Los compuestos más recientes, como avibactam, una diazabiciclooctanona, y vaborbactam, un boronato, han mejorado la inhibición de KPC y OXA-48, pero siguen siendo inactivos frente a MβL. Esto ha llevado al desarrollo de combinaciones antibiótico/inhibidor con espectros ampliados, como ceftazidima/avibactam, aztreonam/avibactam y cefiderocol.
Cefiderocol, un antibiótico conjugado con un sideróforo, facilita la entrada del fármaco mediante sistemas de transporte de hierro. Tiene actividad frente a múltiples carbapenemasas, incluidas algunas MβL, aunque su eficacia frente a NDM es parcial. Otros antibióticos como eravaciclina, plazomicina y fosfomicina han demostrado utilidad en casos resistentes, aunque presentan limitaciones por toxicidad o por mecanismos de resistencia adicionales.
Se están desarrollando nuevos inhibidores, algunos ya en fase clínica III, como las diazabiciclooctanonas nacubactam, zidebactam, durlobactam y funobactam, eficaces frente a serina-β-lactamasas (SβL) pero no frente a MβL, y los boronatos bicíclicos taniborbactam y xeruborbactam. El xeruborbactam, en fase clínica I, es el único en desarrollo con actividad inhibidora frente a todas las clases principales de carbapenemasas, incluyendo IMP.
Además, se está investigando ETX0282, una versión oral de un inhibidor diazabiciclooctanónico (fase clínica I), y ancremonam (fase clínica II), derivado de aztreonam pero con perfil optimizado para evitar su hidrólisis por SβL sin perder su eficacia frente a MβL.
El desarrollo de inhibidores que actúen tanto sobre SβL como sobre MβL requiere entender los mecanismos hidrolíticos específicos de cada clase. Mientras las SβL actúan por ataque nucleofílico mediante una serina, las MβL emplean uno o dos iones Zn²+ para facilitar la hidrólisis del anillo β lactámico. Esta diferencia ha guiado el diseño racional de nuevos inhibidores, mediante técnicas como cristalografía de rayos X e inteligencia artificial aplicada al modelado molecular.
Otras investigaciones se orientan a estructuras híbridas como mercaptoboronatos, de acción dual covalente y no covalente, fosfonatos y azoles, con grupos funcionales diseñados para mimetizar los intermediarios tetraédricos o formar enlaces con residuos catalíticos en ambos tipos de enzimas. Estas estrategias buscan sortear la creciente aparición de cepas que expresan simultáneamente SβL y MβL.
Además de los antibióticos tradicionales, existen otras estrategias no antibióticas como anticuerpos monoclonales, como bezlotoxumab para Clostridioides difficile, y fagoterapia, con capacidad de ser modificada genéticamente para atacar selectivamente CRE. También se desarrollan conjugados de antibiótico-sideróforo y acoplamientos de anticuerpos con antimicrobianos para mejorar la especificidad y penetración.
La resistencia a carbapenémicos en enterobacterias representa un problema global urgente, con implicancias clínicas, económicas y ecológicas. Pese a los avances, las MβL continúan siendo un problema relevante, y las cepas con múltiples mecanismos de resistencia desafían incluso a los tratamientos combinados.
Sin embargo, las nuevas generaciones de inhibidores, abren un camino hacia terapias más eficaces y racionalmente diseñadas, con la integración de enfoques estructurales, bioinformáticos y farmacológicos.