Plaquetas secuestradoras de DNA

Las plaquetas, células sanguíneas anucleadas clave en hemostasia e inmunidad, son capaces de capturar y almacenar DNA extracelular (cell-free DNA, cfDNA), incluyendo DNA tumoral y DNA fetal libre. Esto sugiere que, además de los análisis habituales de cfDNA en plasma libre de plaquetas, las biopsias líquidas convencionales, el DNA contenido dentro de plaquetas (pDNA) es una fuente adicional de información genómica clínica que hoy se descarta, según un trabajo de Murphy y col. de la University of Oxford, Oxford, UK, publicado en Science (2025).

Con microscopía y citometría, los autores detectaron DNA en subpoblaciones plaquetarias y confirmaron la presencia de secuencias nucleares. En una cohorte de 76 donantes, el rendimiento de pDNA de pellets plaquetarios fue mayor que el de cfDNA del plasma empobrecido en plaquetas pareado. Esto les hizo concluir que el pDNA no es remanente del megacariocito, sino material que la plaqueta puede internalizar durante la circulación.

También encontraon DNA fetal en plaquetas maternas. Embarazadas con fetos varones tenían plaquetas conteniendo fragmentos del cromosoma Y, detectados por FISH (Fluorescence in situ hybridization) y ddPCR (droplet digital PCR). En 30/30 casos se determinó correctamente el sexo fetal analizando pDNA, probando que las plaquetas capturan DNA fetal libre in vivo.

Otro hallazgo fue la presencia de DNA tumoral en plaquetas humanas y modelos murinos. El pDNA de pacientes con lesiones colorrectales serradas permitió detectar el gen BRAFV600E. Además, en modelos murinos con tumores que portan KRASG12D y combinaciones con TP53 y NOTCH, la ddPCR mostró mutaciones tumorales en pDNA, incluso con baja carga tumoral, respaldando la utilidad potencial del pDNA para la detección temprana y enfermedad residual.

Las plaquetas logran internalizar DNA de vesículas extracelulares apoptóticas mediante endocitosis mediada por clatrina y dinamina; en cambio, la captura de fragmentos de DNA libre ocurre por una vía independiente de clatrina. El pDNA almacenado, protegido de las DNasas externas, es liberado por un proceso de exocitosis plaquetaria dependiente de dinamina.

La secuenciación de genoma completo (Whole Genome Sequencing, WGS) del pDNA mostró un patrón de fragmentación y huella nucleosomal, similar al del cfDNA plasmático, con fragmentos cromatínicos asociados a histonas.

El pDNA permite explorar variantes genómicas y alteraciones cromosómicas porque cubre todo el genoma. Gracias a su perfil de metilación, se puede rastrear su origen celular, que en individuos sanos es principalmente hematológico (leucocitos y megacariocitos) y en menor medida hepático.

Si las plaquetas depuran cfDNA, al descender el recuento plaquetario debería subir el cfDNA plasmático. En un modelo murino y en pacientes con púrpura trombocitopénica inmune severa, los autores observaron aumentos de cfDNA cuando las plaquetas eran escasas, apoyando un papel homeostático de las plaquetas en el control de cfDNA.

Las implicancias de estos hallazgos son varias. En oncología, el pDNA ofrece material complementario al cfDNA del plasma. Incluir pDNA podría mejorar la sensibilidad en escenarios de baja carga tumoral, donde hoy el cfDNA puede fallar por límites de detección.

Otra utilización muy importante es el diagnóstico prenatal no invasivo. La detección de DNA fetal dentro de plaquetas sugiere que el pDNA podría complementar las pruebas de cfDNA convencional. Esto podría aportar más moléculas diana y, potencialmente, mayor robustez diagnóstica.

Se puede considerar a las plaquetas como biosensores circulantes que patrullan, capturan y redistribuyen DNA extracelular, con tráfico endo-exocítico regulable farmacológicamente. Queda por definir si liberan pDNA en sitios de activación y su impacto en señalización inmune, inflamación y trombosis.

Las plaquetas actúan como depuradoras de cfDNA, protegiéndolo de DNasas y liberándolo de forma regulada. Este pDNA amplía el espectro de las biopsias líquidas para oncología y medicina fetal, y abre preguntas fundamentales sobre el manejo del DNA extracelular en la circulación.