Aspergillus flavus, una fuente de compuestos anticancerígenos

Los péptidos ribosomales modificados post-traduccionalmente (Ribosomally Synthesized and Post-translationally Modified Peptides, RiPPs) son una fuente prolífica de candidatos terapéuticos, pero la mayor parte de los compuestos caracterizados provienen de bacterias. En hongos, la diversidad química y las rutas biosintéticas permanecen poco exploradas por la dificultad para identificar y expresar sus clústeres de genes silenciosos.

Un trabajo publicado en Nature Chemical Biology (2025) describe la primera familia de RiPPs fúngicos con núcleo benzofurano-indolina y siete anillos concatenados, bautizados asperigimicinas (Apg), y demuestra su potencial como agentes antileucémicos.

Partiendo de Aspergillus flavus, un hongo micotóxico célebre por contaminar granos y por su asociación legendaria con la maldición de las tumbas egipcias, los autores aplicaron antiSMASH, una plataforma de análisis de antibióticos y metabolitos secundarios, y las redes GNPS (Global Natural Products Social Molecular Networking) para comparar espectros de masas y localizar un clúster RiPP.

El trabajo describe a las asperigimicinas como una clase distinta de RiPP fúngicas, que presentan un andamiaje heptacíclico único, compuesto por un núcleo de benzofuranoindolina y tres macrociclos adicionales, ensamblados por seis oxidasas DUF3328 específicas de hongos, que colaboran para oxidar, deshidratar y cerrar esos tres macrociclos atípicos sobre el núcleo.

En cultivos celulares, las asperigimicinas naturales más activas, C y D, inhibían la proliferación de líneas de leucemia humana en el rango micromolar.

Inspirados por la potenciación de la actividad anticancerígena del anillo piroglutámico presente en las asperigimicinas C y D naturales, los autores modificaron, mediante química semisintética, la asperigimicina B inactiva con una serie de sustituciones lipídicas en su extremo N-terminal. Una cadena lineal de once carbonos transformó la asperigimicina en un agente nanomolar (IC₅₀ de aproximadamente 20 nM) contra las mismas células, comparable a la de los fármacos antileucémicos clínicamente aprobados. Ese derivado, que llamaron 2-L6, resultó estable en plasma, resistente al metabolismo microsomal y hasta 20 veces menos tóxico para células hematopoyéticas sanas.

El cribado CRISPR de alto rendimiento identificó al transportador lisosomal SLC46A3 como un factor crítico que media la captación celular de 2-L6 en las células humanas. La molécula entra a la célula aprovechando de forma muy selectiva esa puerta proteica.

💡 Este hallazgo tendría dos implicancias clínicas. La expresión de SLC46A3 podría servir como biomarcador de respuesta en tumores hematológicos, y, por otra parte, este transportador ofrece una diana farmacológica secundaria. La ingeniería de asperigimicinas se presenta como una potencial terapia alternativa para el tratamiento del cáncer.