Un análisis de sangre podría identificar señales moleculares de cáncer antes del diagnóstico clínico

¿Y si pudiéramos anticipar el desarrollo de un cáncer años antes de que aparezcan los primeros síntomas o se detecte un tumor en una prueba de imagen? Esa es la ambiciosa premisa de un reciente y revolucionario estudio publicado en Cell Genomics, donde un equipo de investigadores analizó retrospectivamente muestras de plasma sanguíneo de pacientes que, en el momento de la extracción, estaban completamente sanos.

El estudio exploró la utilidad del DNA libre circulante (cell-free DNA / cfDNA) para identificar firmas epigenéticas tempranas asociadas con el riesgo futuro de desarrollar cáncer de próstata o de mama, abriendo una ventana de detección de hasta ocho o nueve años antes del diagnóstico clínico.

La detección temprana es un factor determinante para la supervivencia en pacientes con cáncer. No obstante, las herramientas tradicionales, como la mamografía o la medición del antígeno prostático específico, PSA) a menudo presentan limitaciones de sensibilidad en etapas muy incipientes o sufren de altas tasas de falsos positivos. La biopsia líquida y, concretamente, el análisis del estado de metilación del cfDNA en sangre, se ha perfilado como una herramienta prometedora. Sin embargo, la inmensa mayoría de estos biomarcadores se descubren en pacientes que ya tienen el cáncer diagnosticado.

El objetivo del equipo fue radicalmente diferente: caracterizar el metiloma completo del cfDNA en plasma extraído antes del diagnóstico (entre unas semanas y nueve años antes) para identificar patrones biológicos tempranos y evaluar su rendimiento predictivo. Para ello, utilizaron muestras prospectivas de la Ontario Health Study, analizando a 491 participantes, entre los que se incluían casos incidentes de cáncer de próstata y de mama, y sus respectivos controles sanos emparejados por edad, sexo y hábitos de vida.

Elementos reguladores y estratificación del riesgo

Al secuenciar los fragmentos de cfDNA metilado mediante la técnica cfMeDIP-seq, los investigadores encontraron que las regiones con diferencias en metilación (Differentially methylated regions / DMRs) no aparecían de forma aleatoria, sino que estaban altamente enriquecidas en elementos reguladores, como potenciadores (enhancers) y silenciadores (silencers), y en elementos repetitivos del genoma.

¿Qué procesos biológicos controlaban estas regiones? En ambos tipos de cáncer, las regiones alteradas afectaban a genes implicados en respuestas inflamatorias e inmunológicas, como la señalización de TNF-α, lo que sugiere que las alteraciones en el cfDNA no provienen solo del tumor incipiente, sino también de la respuesta sistémica y del sistema inmune del huésped ante la aparición del cáncer.

Mediante modelos de regresión logística, los científicos probaron la capacidad predictiva de estas firmas:

Cáncer de próstata

La metilación en regiones silenciadoras resultó ser un biomarcador muy robusto. El modelo predictivo logró diferenciar futuros casos de próstata de los controles con un área bajo la curva (AUROC) de 0.78 en la fase de descubrimiento y de 0.73 en la de validación. Las personas clasificadas en el grupo de alto riesgo tuvieron una probabilidad 3.55 veces mayor de desarrollar este cáncer en comparación con el grupo de bajo riesgo.

Cáncer de mama

Los resultados para cáncer de mama mostraron un rendimiento predictivo más modesto en etapas previas al diagnóstico (AUROC de 0.62), utilizando regiones de metilación en potenciadores (enhancers). No obstante, el grupo de alto riesgo mostró una incidencia significativamente mayor, con un aumento del riesgo en un factor de 2.3. Además, el modelo funcionó excepcionalmente bien para clasificar cánceres de mama metastásicos ya establecidos (AUROC de 0.87 a 0.94), y demostró ser más preciso en tumores triple negativos o en mujeres diagnosticadas antes de los 50 años.

Perspectivas y futuro de la vigilancia oncológica

Los hallazgos de este estudio demuestran que las huellas epigenéticas del cáncer y del sistema inmune están presentes en la sangre mucho tiempo antes de que los métodos clínicos convencionales den el alerta.

Sin embargo, los autores señalan que, por ahora, estos biomarcadores en sangre no tienen la sensibilidad suficiente como para actuar como pruebas de diagnóstico únicas, aunque su verdadero potencial reside en la estratificación del riesgo.

En el futuro, un simple análisis de sangre epigenético podría complementar los programas de cribado actuales. Podría identificar a individuos asintomáticos con alto riesgo que se beneficiarían de intervenciones preventivas o chequeos más intensivos, al tiempo que eximiría de vigilancia excesiva a aquellos con un riesgo mínimo