El rol clave del operón mar en la resistencia antimicrobiana de las enterobacterias

Entre los múltiples mecanismos que las bacterias han desarrollado para resistir la acción de los antibióticos, uno de los más estudiados en Escherichia coli y otras enterobacterias es el operón mar (multiple antibiotic resistance), un sistema regulador complejo localizado en el cromosoma bacteriano, que no solo regula bombas de eflujo y cambios en la permeabilidad de la membrana, sino que también integra respuestas fisiológicas adaptativas a condiciones de estrés.

El operón mar se compone de tres genes principales: marR, que codifica una proteína represora que inhibe la transcripción del operón; marA, que codifica un activador transcripcional que induce la expresión de genes implicados en la resistencia a múltiples drogas; y marB, cuya función exacta es menos comprendida, pero se cree que modula indirectamente la actividad del sistema.

El operón mar actúa como un regulador global, lo que significa que su expresión activa una red de genes distribuidos en diferentes regiones del cromosoma bacteriano. Una de las principales funciones de MarA es activar la transcripción de genes que codifican bombas de eflujo. Además, puede reducir la expresión de porinas y responder a condiciones adversas como pH bajo, estrés oxidativo o la presencia de biocidas, lo que sugiere que su función evolutiva está vinculada a una respuesta general al estrés ambiental.

La activación del sistema mar puede conferir resistencia simultánea a diferentes clases de antimicrobianos, incluidos fluoroquinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas, y ciertos β-lactámicos, entre otros. Esta resistencia cruzada se debe principalmente a la sobreexpresión de mecanismos de eflujo y a la disminución de la permeabilidad de la membrana que limita la entrada de antibióticos hidrofílicos.

El sistema mar confiere una resistencia de tipo basal o adaptativa, más que una resistencia de alto nivel. Por sí sola, la activación del operón no suele generar niveles clínicamente significativos de resistencia, pero contribuye a la tolerancia y favorece la supervivencia en presencia subinhibitoria de antimicrobianos. Además, puede facilitar la selección y estabilización de mutaciones secundarias que sí generan resistencias más severas.

También se ha demostrado que la actividad del operón mar puede influir en la persistencia bacteriana y en la formación de biopelículas, lo que agrava su impacto clínico.

Una característica notable del operón mar es su capacidad de producir expresión basal pulsátil, como ha sido recientemente demostrado en estudios de expresión en células individuales. Incluso sin inducción externa, el sistema exhibe una actividad intermitente y estocástica, lo cual sugiere que ha sido conservado evolutivamente no solo por su papel en la resistencia, sino también por su impacto en la homeostasis del crecimiento celular en ambientes como el intestino.

Dado que regula múltiples mecanismos de defensa bacteriana, su estudio puede orientar el desarrollo de inhibidores de reguladores globales, co-terapias que neutralicen bombas de eflujo, o métodos de diagnóstico molecular para predecir niveles de tolerancia en cepas clínicas.

Asimismo, por su capacidad de modular respuestas fisiológicas a factores no antimicrobianos, se ha propuesto que el operón mar podría tener aplicaciones biotecnológicas, como cepas industriales diseñadas para resistir ambientes de producción con alta carga química.

El operón mar representa un claro ejemplo de cómo los sistemas de resistencia en bacterias pueden tener funciones multifacéticas, extendiéndose más allá de su rol defensivo ante antibióticos, lo que lo convierten en un objetivo estratégico tanto para la investigación básica como para el desarrollo de nuevas herramientas terapéuticas.

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