La letalidad de la polimixina B depende del estado metabólico de las células

La acción bactericida de muchos antibióticos depende de la actividad metabólica celular. Sin embargo, se asumía que aquellos dirigidos a membranas no dependían de ello, dado que la integridad de la membrana es necesaria en todos los estados fisiológicos.

Un artículo publicado en Nat. Microbiol. (2025) explora con detalle por qué en el caso de polimixina B, la letalidad sí depende del estado metabólico de las bacterias gramnegativas y desarma la idea extendida de que, por tratarse de un antibiótico que daña membranas, su eficacia sería independiente del estado energético celular.

El trabajo se centra en la bacteria Escherichia coli y compara la acción de la polimixina B en células en fase exponencial, altamente activas, con su acción en poblaciones en fase estacionaria, metabólicamente inactivas. Con una concentración clínicamente relevante de polimixina B, las células en crecimiento rápido mueren con rapidez tanto en medio mínimo como con glucosa, mientras que las estacionarias solo son eliminadas si se aporta una fuente de carbono que reactiva su metabolismo.

En ausencia de glucosa, la polimixina B se une al lipopolisacárido (LPS) de la membrana externa que muestra una permeabilización superficial, pero no culmina en muerte celular. Esta observación condujo a la tesis central: no se necesita energía para que el fármaco se una a su diana, pero sí para que se produzca una disrupción profunda de la membrana externa que habilite el paso al espacio periplásmico y, desde allí, el acceso a la membrana interna, cuyo daño es el evento letal.

Con microscopía de fuerza atómica (Atomic Force Microscopy / AFM) en células vivas, los autores observaron en tiempo real la aparición de protrusiones en la superficie cuando había actividad metabólica, un rasgo que no apareció en fase estacionaria sin glucosa. Las asombrosas imágenes obtenidas por los autores muestran claramente este fenómeno.

Para sostener este modelo, los autores compararon distintas fuentes de carbono y correlacionaron tres medidas: la producción de ATP, la magnitud de la pérdida de LPS y la supervivencia bajo desafío antibiótico. Cuanto mayor es el ATP generado por la fuente de carbono, mayor es la pérdida de LPS inducida por polimixina y menor la viabilidad.

El estudio también mostró que la resistencia mediada por el plásmido MCR-1, una pEtN-transferasa que confiere resistencia a colistina y otras polimixinas al modificar selectivamente el fosfato 4′ del lípido A, protege por completo a E. coli frente a polimixina B a dosis clínicas, aun con niveles basales de MCR-1. No hay pérdida de LPS ni acceso a la membrana interna, y desaparecen tanto el aumento de rugosidad superficial como las protrusiones. En términos funcionales, MCR-1 añade una capa de protección doble: evita la pérdida de LPS que abriría la puerta a la membrana interna y, además, protege la propia membrana interna al reducir el reconocimiento por el antibiótico.

Este hallazgo ofrece una explicación de fenómenos observados previamente, como la tolerancia de células persistentes o en fase estacionaria a polimixinas y la paradoja de observar señales de permeabilización de la membrana externa sin acción bactericida efectiva.

Las implicancias traslacionales son varias. Primero, el estado metabólico del patógeno en el sitio de infección puede convertir en ineficaz a una droga que en el laboratorio mata con facilidad, lo que ayuda a entender el rendimiento irregular de las polimixinas in vivo.

Segundo, intervenciones que modulan la dinámica del LPS, como inhibidores o potenciadores selectivos de su síntesis y tráfico, podrían usarse de forma racional para reducir tolerancia o, alternativamente, proteger microbiotas no diana.

Tercero, estrategias combinadas que promuevan la pérdida de LPS o comprometan la barrera externa podrían permitir el acceso de la polimixina, aun en contextos de baja actividad metabólica.

Esta investigación ofrece un marco conceptual simple y consistente: la letalidad de polimixina B es un proceso en dos etapas, donde la primera, dependiente de energía, es la remodelación del LPS de la membrana externa; la segunda, independiente de energía, es la permeabilización de la membrana interna que determina el destino de la célula.