Cómo las tetraciclinas inducen toxicidad en las células T al atacar las mitocondrias
La tigeciclina se une a múltiples sitios en el ribosoma mitocondrial humano, lo que resulta en una reducción de la expansión y activación de las células T
Muchos antibióticos de la lista de medicamentos esenciales de la OMS (como la tetraciclina y la doxiciclina) son inhibidores de la síntesis de proteínas bacterianas, a través de su unión a los ribosomas detienen la traducción. Pero, además, las tetraciclinas son conocidas por su nefro y hepatotoxicidad, además de poseer ciertos efectos antiinflamatorios.
Las mitocondrias poseen su propio genoma, que codifica componentes esenciales de la maquinaria de fosforilación oxidativa (OXPHOS), traducidos por los ribosomas especializados del orgánulo, los mitoribosomas, ubicados cerca de la membrana mitocondrial interna, para generar ATP eficientemente. Los inhibidores de la síntesis de proteínas bacterianas pueden interferir con la traducción mitocondrial y el metabolismo aeróbico.
El papel multifacético que desempeñan las mitocondrias en el sistema inmunitario se ha vuelto cada vez más evidente. Los linfocitos vírgenes dependen fundamentalmente de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) para impulsar la expansión clonal que, si se inhibe, puede afectar la respuesta de memoria efectora.
El estudio, publicado en Nature Communications, explora cómo el antibiótico tigeciclina afecta negativamente a las células T humanas al interferir con la función mitocondrial, lo que tiene implicaciones tanto terapéuticas como inmunológicas.
Mediante análisis estructurales avanzados, como la criomicroscopía electrónica (cryo-EM), los investigadores identificaron que la tigeciclina se une a múltiples sitios en el ribosoma mitocondrial humano.
Específicamente, la tigeciclina obstruye el sitio A de la subunidad pequeña, impidiendo la entrada del tRNA aminoacilado, y también se une al centro peptidil transferasa de la subunidad grande. Además, se descubrió un tercer sitio de unión en la subunidad grande que no está presente en los ribosomas bacterianos, lo que sugiere una afinidad específica por los ribosomas mitocondriales humanos
Las células T, tanto naïve como de memoria, dependen de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) mitocondrial para su activación y proliferación. El estudio demostró que concentraciones de 5 a 10 µM de tigeciclina inhiben la traducción mitocondrial sin afectar la traducción citosólica. Esta inhibición conduce a una disminución en la función de los complejos I, III y IV de la cadena de transporte de electrones, lo que resulta en una reducción de la expansión y activación de las células T. Además, se observó un aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que contribuye a la citotoxicidad .
Los hallazgos sugieren que la tigeciclina, al afectar la función mitocondrial de las células T, podría tener efectos inmunosupresores. Esto es particularmente relevante en contextos donde se utiliza la tigeciclina para tratar infecciones resistentes, ya que podría comprometer la respuesta inmunitaria del paciente. Por otro lado, esta propiedad podría explorarse terapéuticamente para modular respuestas inmunitarias en enfermedades autoinmunes o inflamatorias .
Sin embargo, es crucial determinar las concentraciones de tigeciclina que alcanzan los tejidos en pacientes y cómo estas afectan la función inmunitaria en diferentes contextos clínicos. Estos hallazgos resaltan la necesidad de considerar los efectos inmunológicos de los antibióticos que interfieren con la función mitocondrial.