El estrés bioenergético potencia la resistencia y persistencia a antimicrobianos en bacterias

La resistencia antimicrobiana (Antimicrobial Resistance, AMR) y la persistencia bacteriana representan amenazas críticas para la medicina moderna. Aunque se conocen mecanismos moleculares como la adquisición de genes de resistencia o mutaciones en genes diana, aún no se comprende completamente cómo el estrés metabólico contribuye a la evolución de resistencia.

Durante años se pensó que la resistencia y la persistencia antibiótica eran estrategias opuestas: una basada en mutaciones estables y la otra en estados de letargo metabólico. Un estudio liderado por Barry Li y colegas del Rutgers New Jersey Medical School, y publicado en Nature Communications (2025), aporta evidencia directa de que el desequilibrio bioenergético celular, definido como un desajuste entre el consumo y la producción de ATP y NADH, puede impulsar simultáneamente la resistencia y la persistencia antibiótica en Escherichia coli.

Los autores inducen un estado de estrés bioenergético mediante ingeniería genética, al forzar la hidrólisis de ATP o la oxidación de NADH mediante la sobreexpresión de los genes atpAGD, codificante de subunidades de la ATP sintasa, y nox, codificante de la NADH oxidasa de Streptococcus pneumoniae, respectivamente. A diferencia de modelos anteriores donde el estrés metabólico era una consecuencia indirecta del tratamiento antibiótico, esta estrategia permite aislar sus efectos sobre la fisiología bacteriana.

Los resultados demuestran que este estrés bioenergético no modifica la susceptibilidad inmediata a los antibióticos (Minimum Inhibitory Concentration, MIC), pero sí acelera la evolución de resistencia bajo presión selectiva con ciprofloxacina.

A través de evolución experimental seriada, cultivando las bacterias durante múltiples generaciones bajo presión ciprofloxacina, las cepas con estrés bioenergético desarrollaron resistencia más rápidamente que los controles. El análisis descartó que se debiera a una tasa basal de mutación más alta, sino a la activación de mecanismos mutagénicos en respuesta al daño oxidativo, mayor ROS, daño oxidativo al DNA, y reparación transcripcional acoplada, lo que acelera la evolución de resistencia cuando hay presión antibiótica.

En cuanto a la persistencia, el hallazgo es aún más disruptivo, las cepas con estrés bioenergético generaron un número mayor de células persistentes frente a antibióticos tales como ciprofloxacina, gentamicina y ampicilina. Esta persistencia no se explicó por una mayor proporción de células latentes previas al tratamiento, sino a que el estrés bioenergético activaba una respuesta fisiológica específica: la respuesta stringente, un programa de defensa bacteriano altamente conservado. mediado por una familia de nucleótidos de alarma: (p)ppGpp, sintetizados por las enzimas RelA y SpoT, y cuya acción está coordinada con el regulador global RpoS. Mediante mutantes deficientes en estos elementos, los autores confirmaron que la activación de la respuesta stringente es necesaria para la mayor persistencia inducida por estrés bioenergético.

También desarrollaron un método de cambio rápido de medio, de rico a mínimo y viceversa, para manipular el estrés bioenergético en tiempo real, confirmando que inducir o aliviar ese estrés en el momento del tratamiento puede cambiar por completo la eficacia del antibiótico.

Los perfiles metabólicos durante infecciones crónicas, biofilms o tratamientos fallidos no siempre se deben a un metabolismo lento, sino que el metabolismo desequilibrado en sí mismo puede ser la raíz del fracaso terapéutico. Un metabolismo desbalanceado puede ser tan problemático como uno dormido, o incluso más, porque puede activar rutas de adaptación que favorecen la resistencia o persistencia.

Esto obliga a repensar nuestras estrategias de diagnóstico, seguimiento e intervención terapéutica en infecciones difíciles, ya que podríamos estar subestimando o interpretando mal los perfiles metabólicos bacterianos.

💡 Un trabajo muy recomendable para quienes trabajan en biología sintética, evolución experimental, farmacodinámica o desarrollo de nuevos antibióticos.