Fiebre y gripe: por qué los virus de origen aviar toleran temperaturas febriles
La presencia del gen PB1 en los virus influenza de la gripe aviar los hace más resitentes al aumento térmico
La temperatura corporal del huésped puede funcionar como una restricción biológica para los virus respiratorios. En influenza A, esto es especialmente relevante porque los virus adaptados a aves suelen replicar en rangos térmicos más altos que muchos virus humanos. En un trabajo publicado en Science (2025), Turnbull y colaboradores evaluaron si una elevación de temperatura equivalente a fiebre leve puede actuar como defensa antiviral directa en mamíferos y cuáles son los determinantes virales que permiten evadir esa restricción.
El estudio comienza con experimentos en cultivo celular comparando 37 °C con 40 °C. En células pulmonares humanas, el virus humano de referencia A/Puerto Rico/8/1934 (PR8) mostró una atenuación marcada a 40 °C, mientras que un virus aviar H1N1 aislado de ánade (Mallard) mantuvo una replicación eficiente. Al ampliar el panel, varios aislados estacionales humanos (H1N1 y H3N2) fueron sensibles al aumento térmico, en contraste con virus aviares de distintos subtipos que conservaron su crecimiento.
Un virus representativo de la pandemia de influenza A(H1N1) 2009 presentó un comportamiento intermedio, consistente con su historia de reasortamiento y con la idea de que el hospedador previo puede influir en este rasgo.
Para evaluar la relevancia fisiológica, los autores utilizaron un modelo murino de hipertermia ambiental sostenida. Dado que el ratón no desarrolla fiebre clásica durante la influenza, elevar la temperatura del ambiente permitió aumentar la temperatura corporal en alrededor de 2 °C durante etapas tempranas de la infección, dentro de un rango compatible con fiebre leve. Esta estrategia evita el uso de pirógenos o de fármacos antipiréticos que podrían modificar citoquinas y confundir la interpretación. En este sistema, el aumento térmico fue protector frente al virus humano sensible: redujo la gravedad del cuadro y disminuyó la carga viral, mostrando que el componente térmico por sí solo puede tener un efecto antiviral significativo.
La pregunta central fue identificar el determinante viral de la tolerancia a 40 °C. Mediante virus reasortantes entre PR8 y Mallard, la capacidad de replicar a temperatura febril se asignó de forma dominante al segmento PB1, que codifica una subunidad esencial de la polimerasa viral. Ensayos de actividad polimerásica demostraron que el bloqueo térmico observado en virus humanos se manifiesta a nivel de la maquinaria de replicación y transcripción del genoma, y que reemplazar PB1 humano por PB1 aviar rescata la actividad a 40 °C.
El trabajo conecta este mecanismo con la biología de virus zoonóticos y con la historia de las pandemias. PB1 de linajes aviares asociados a influenza zoonótica, como H5N1, confirió termorresistencia en ensayos de polimerasa. De manera congruente, PB1 de origen aviar presentes en los virus pandémicos de 1918, 1957 y 1968 sostuvieron actividad eficiente a temperaturas elevadas. Los autores plantean que esta propiedad podría facilitar la replicación en el tracto respiratorio inferior, donde la temperatura es mayor, y por esa vía contribuir a mayor gravedad cuando virus con rasgos aviares infectan mamíferos.
El estudio identificó combinaciones pequeñas de sustituciones de aminoácidos en PB1 asociadas con el fenotipo, sin que exista una única firma universal aplicable a todos los contextos genéticos.
La validación más importante fue funcional e in vivo: al introducir mutaciones termorresistentes en PB1 dentro de un virus humano, la hipertermia dejó de ser protectora en ratones y la restricción temprana de la replicación fue mucho menor. Además, el aumento térmico ambiental no se asoció a una inducción proinflamatoria temprana marcada, apoyando la interpretación de un efecto directo de la temperatura sobre la replicación viral más que un efecto mediado principalmente por inflamación temprana.
El estudio incorpora determinantes del huésped. En células de pollo, la sensibilidad térmica de virus humanos se atenuó, lo que llevó a investigar ANP32, un cofactor celular esencial para la polimerasa de influenza. Los resultados apoyan que la termodependencia emerge de una interacción entre PB1 y el contexto de ANP32, de modo que el mismo virus puede comportarse de manera distinta según el entorno celular.
Desde el punto de vista de la aplicación, los autores proponen que la vigilancia genómica podría considerar rasgos de termorresistencia ligados a PB1 para priorizar cepas zoonóticas y que estos hallazgos abren preguntas clínicas sobre el manejo de la fiebre con antipiréticos, especialmente en poblaciones con respuesta febril atenuada, como adultos mayores, donde esta barrera térmica podría ser menos efectiva.