Nueva teoría sobre la causa de la enfermedad de Alzheimer

Las acumulación de placas de proteína beta amiloide que se observa en el cerebro de las personas con Alzheimer todavía se considera como causa de la enfermedad. Sin embargo, existen ciertas objeciones a esta teoría. En primer lugar, no explica por qué muchos sujetos, incluso personas mayores, tienen placas en el cerebro en ausencia de síntomas neurológicos, como pérdida de memoria. En segundo lugar, los ensayos clínicos de medicamentos que reducen estas placas no han tenido éxito, con una excepción reciente.

Cuando la proteína beta amiloide se acumula en forma de placas insolubles, la forma soluble original de la proteína, que realiza funciones importantes en el cerebro, se consume y se pierde. Algunos estudios han demostrado que los niveles reducidos de beta amiloide soluble, llamado beta amiloide 42, han llevado a que los pacientes tengan peores resultados clínicos.

En un estudio reciente, publicado en el Journal of Alzheimer’s Disease, se investigó qué es más importante para la progresión de la enfermedad de Alzheimer, si la cantidad de placas insolubles en el cerebro o la cantidad restante de beta amiloide 42 soluble.

Para responder a esta pregunta, se estudiaron datos de un grupo de personas que tienen una mutación genética hereditaria que los pone en alto riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Los participantes eran del estudio de cohorte Dominantly Inherited Alzheimer Network. Se encontró que el agotamiento del beta amiloide 42 soluble es más dañino que la cantidad de placas insolubles de beta amiloide. Los participantes tuvieron un seguimiento promedio de tres años y se observó que aquellos con altos niveles de beta amiloide 42 en su líquido cefalorraquídeo estaban protegidos y su cognición se conservó durante el período de estudio. Esto concuerda con muchos estudios que mostraron funciones importantes de la beta amiloide 42 en la memoria y la cognición.

Sin embargo, incluso en este grupo, aquellos con niveles más altos de beta amiloide 42 en el líquido cefalorraquídeo permanecieron cognitivamente normales independientemente de la cantidad de placas en sus cerebros. También vale la pena mencionar que en algunas formas hereditarias raras de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, en los portadores de la llamada mutación del gen de Osaka o la mutación del Ártico, las personas pueden desarrollar demencia con niveles bajos de beta amiloide 42 y sin placas detectables. Esto sugiere que las placas no serían la causa de su demencia, sino los bajos niveles de beta amiloide 42 soluble.

Algunos medicamentos se diseñaron para reducir los niveles de amiloide beta 42, basándose en la lógica de que si se reducen los niveles de la proteína normal, los pacientes acumularán menos placas. Desafortunadamente, estos medicamentos a menudo empeoraron la condición del paciente.

Recientemente se informó que lecanemab, un anticuerpo anti-amiloide, tiene un efecto pequeño pero significativo en la reducción del deterioro cognitivo. Según estudios previos, este fármaco aumenta los niveles de beta amiloide 42 en el líquido cefalorraquídeo. Esto está, de nuevo, en línea con la hipótesis de que el aumento de la proteína amiloide normal puede ser beneficioso.

Se aguarda la publicación de los resultados del ensayo de fase 3 de lecanemab. Un comunicado de prensa de las compañías farmacéuticas Eisai y Biogen, fabricantes de la droga, afirma que el lacanemab mostró una reducción muy significativa del declive crónico en un gran estudio clínico de fase 3 mundial de 1795 participantes con enfermedad de Alzheimer temprana.

Algunas líneas de investigación buscan determinar si sería más beneficioso restaurar los niveles de beta amiloide 42 en lugar de apuntar a la eliminación de la forma insoluble. Una estrategia de reemplazo activo de proteínas, usando proteínas análogas al beta amiloide 42, que se agrupan menos que los naturales, podría convertirse en una nueva y prometedora vía de tratamiento para el Alzheimer y otras enfermedades de agregación de proteínas, como el Parkinson y la enfermedad de las neuronas motoras.